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病毒學(xué)國際學(xué)術(shù)期刊《Journal of Virology》近期在線發(fā)表了中國科學(xué)院武漢病毒研究所/生物安全大科學(xué)研究中心肖庚富學(xué)科組、王薇團隊的最新研究成果，論文題目為“Screening of Botanical Drugs against Lassa Virus Entry”（靶向拉沙病毒入侵的植物藥物的篩選與鑒定）。該研究成功篩選得到阻斷拉沙病毒的入侵抑制劑，并對其作用機制進行了闡述。
LASV屬沙粒病毒科（Arenaviridae），哺乳類沙粒病毒屬（Mammarenavirus）。LASV的天然宿主是嚙齒類多乳鼠，人通過接觸含有病毒的動物排泄物或氣溶膠感染，人際間亦可發(fā)生相互傳播。LASV主要在尼日利亞、利比里亞、塞拉利昂、幾內(nèi)亞等西非國家流行。LASV為四級病原，引發(fā)烈性傳染性疾病拉沙熱。根據(jù)尼日利亞疾病控制中心最新公布的數(shù)據(jù)表明，該國2020年感染LASV確診病例為1189例，死亡病例為244例，病亡率為20.5%。目前沒有針對LASV的特效藥物和疫苗，因此迫切需要研發(fā)高效、特異的抗LASV藥物。
研究團隊使用以水皰性口炎病毒（VSV）為骨架，外帶LASV包膜糖蛋白（GPC）的假病毒，采用高通量篩選方法對植物藥物庫進行篩選。經(jīng)過兩輪篩選，得到兩種靶向LASV入侵的化合物，分別為佛手柑素和蔓荊子黃素（圖）。進一步研究發(fā)現(xiàn)，佛手柑素通過阻止LASV內(nèi)體運輸過程從而抑制LASV入侵；而蔓荊子黃素通過抑制LASV包膜糖蛋白介導(dǎo)的膜融合來抑制其入侵。通過篩選適應(yīng)性突變，發(fā)現(xiàn)LASV GP2跨膜區(qū)446位點的苯丙氨酸突變?yōu)榱涟彼岷?，使得LASV對蔓荊子黃素產(chǎn)生耐藥性。值得關(guān)注的是，蔓荊子黃素對新世界沙粒病毒的入侵也有抑制作用，突變新世界沙粒病毒跨膜區(qū)相應(yīng)位點也能獲得對蔓荊子黃素的耐藥性。研究團隊進一步延伸考查了這兩種藥物對LASV生命周期其他階段的影響，發(fā)現(xiàn)它們均可抑制LASV迷你基因組活性，說明這兩種藥物均能抑制LASV病毒基因組復(fù)制。隨后采用生物安全等級為二級的沙粒模式病毒——淋巴細胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）進行活毒驗證，發(fā)現(xiàn)這兩種藥物對LCMV同樣具有顯著的抑制效果。
本研究成功鑒定出兩種有效的LASV入侵抑制劑并對其作用機制進行了詳細闡述。這為沙粒病毒入侵機制研究提供了理論基礎(chǔ)，為發(fā)展抗沙粒病毒藥物提供了先導(dǎo)化合物，并為應(yīng)對拉沙熱的暴發(fā)流行提供了應(yīng)急儲備。
武漢病毒所劉洋實驗員為論文第一作者，王薇副研究員為通訊作者。
該研究得到了國家重點研究發(fā)展計劃（2018YFA0507204）、國家自然科學(xué)基金（31670165）、中國科學(xué)院武漢國家生物安全實驗室高端用戶培育項目（2019ACCP-MS03），以及病毒學(xué)國家重點實驗室開放研究基金計劃（2018IOV001）的支持。
文章鏈接：https://jvi.asm.org/content/early/2021/01/28/JVI.02429-20.abstract?papetoc
圖：靶向拉沙病毒入侵的植物藥物的篩選與鑒定