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自達爾文時代以來，生物學(xué)家一直關(guān)注著一個重要的問題：生物是如何從共同的祖先演化成為豐富多樣的物種的？新基因的產(chǎn)生是生物演化和物種多樣性形成的重要源泉。研究新基因的起源機制，實質(zhì)上也是在探究生命演化的根源。然而，在分子水平上，新基因是如何被保留下來，又是如何整合到已有的網(wǎng)絡(luò)通路中，以及對生物的適應(yīng)性演化具有哪些貢獻，仍然沒有得到很好的研究。
中國科學(xué)院水生生物研究所魚類系統(tǒng)學(xué)與生物地理學(xué)學(xué)科組通過對魚類的基因組進行比較分析，在模式生物斑馬魚中鑒定到了一個新的嵌合基因（chiron）。首次系統(tǒng)性地研究了新基因的起源、演化、表達模式、分子功能以及信號通路的整合過程，并進一步地探討了鯉科魚丹 亞科（Danoninae）魚類在東南亞水生環(huán)境中產(chǎn)生廣泛適應(yīng)性進化的分子機制。
約在4800-5400萬年前的魚丹 亞科魚類中，一個高度保守的管家基因煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(Nicotinamide phosphoribosy transferase, NAMPT)經(jīng)過反轉(zhuǎn)座的過程形成了CDNA，并插入到基因組中其它的位置，通過在其上游區(qū)域招募到一段蛋白編碼序列，形成了一個新的嵌合蛋白基因，稱之為祖先的chiron基因。大約在100-400萬年前，chiron基因通過革新-擴增-分化（Innovation–Amplification–Divergence (IAD)）的模式，特異性地在斑馬魚中產(chǎn)生了5個重復(fù)拷貝（chiron1-5）?；虮磉_數(shù)據(jù)證明，chrion基因很可能起源于胚胎早期發(fā)育過程中，隨著功能的演化其表達部位逐漸延伸到精巢中。細胞實驗證明chrion蛋白具有NAD+限速酶的功能，能夠有效的提升細胞中NAD+的水平。通過Morpholino敲降和CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，證明chiron是斑馬魚胚胎發(fā)育的必需基因，這一結(jié)果為魚類新基因的功能研究增添了一個嶄新的證據(jù)（圖1）。
圖1 新基因chiron的起源和功能
進一步研究發(fā)現(xiàn)，新基因chiron通過直接催化NAD+的限速反應(yīng)，整合到了古老的核心網(wǎng)絡(luò)NAD+合成通路中，并促進該信號通路中的兩個能量代謝基因nmnat1和naprt在魚類中發(fā)生了正向選擇，從而系統(tǒng)性地驅(qū)動整個NAD+生物合成通路的協(xié)同演化（圖2）。
圖2新基因chiron促進NAD+合成通路的協(xié)同演化
NAD+是一種重要的輔助因子，在新陳代謝的過程中起到了至關(guān)重要的作用。在能量緊缺時（如缺糖、禁食、限制熱量和運動），NAD+的表達水平會顯著增加。因此，通過調(diào)節(jié)NAD+的水平，chiron基因可能起到了一種重要的生理穩(wěn)態(tài)機制的作用，通過持續(xù)性地維持細胞中的NAD+水平，確保NAD+的充足性，進一步地提高魚丹 亞科群體對不同生態(tài)環(huán)境的適應(yīng)能力，尤其是在食物短缺和能量匱乏的關(guān)鍵時期。此外，有研究表明提高NAD+能延緩哺乳動物的衰老和延長壽命。那么，利用新基因chiron對整個NAD+合成途徑（nmnat1和naprt）進行系統(tǒng)性地改善，也為提高細胞的NAD+水平提供了新的思路，有可能進一步地推動人類的抗衰老和延長壽命等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究。
本研究工作以“The new chimeric chiron genes evolved essential roles in zebrafish embryonic development by regulating NAD+ levels ”為題，于2021年1月，在線發(fā)表于《Science China Life Sciences》 (文章鏈接：https://doi.org/10.1007/s11427-020-1851-0)。該工作由方成池博士等人完成，水生所為第一完成單位，水生所何舜平研究員為通訊作者。該研究得到了中科院先導(dǎo)專項B、國家自然科學(xué)基金委員會重大研究計劃以及國家自然科學(xué)基金青年基金等項目的資助。
同時，該工作還受到演化領(lǐng)域相關(guān)學(xué)者的關(guān)注，芝加哥大學(xué)生態(tài)與演化系的龍漫遠教授發(fā)表評論：斑馬魚物種特異性基因chiron的發(fā)現(xiàn)，打破了演化領(lǐng)域的兩個觀念上的禁錮：1.基因功能的重要性和基因的保守性呈正相關(guān)；2.個體的早期胚胎發(fā)育主要是由保守基因來調(diào)控的。新基因chiron在早期胚胎發(fā)育中的重要作用，一方面證明了新基因可以起到必須基因的作用，另一方面也證明了新基因能夠調(diào)控胚胎的早期發(fā)育。該評論以“A zebrafish-specific chimeric gene evolved essential developmental functions: discussion of conceptual significance”為題，發(fā)表在《Science China Life Sciences》（文章鏈接：https://doi.org/10.1007/s11427-021-1884-2）。