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工作動(dòng)態(tài)
近日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Virology（《病毒學(xué)雜志》）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所/生物安全大科學(xué)研究中心王薇團(tuán)隊(duì)聯(lián)合美國(guó)馬里蘭大學(xué)的最新研究成果。論文題為“Mechanism through which retrocyclin targets flavivirus multiplication”（ 環(huán)形多肽靶向抑制黃病毒感染的機(jī)制）。該研究發(fā)現(xiàn)環(huán)形多肽RC-101能夠有效抑制乙型腦炎病毒（Japanese Encephalitis Virus , JEV）和寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）的感染。RC-101通過靶向黃病毒包膜E蛋白保守的DE loop和非結(jié)構(gòu)蛋白NS2B-NS3抑制病毒的進(jìn)入和復(fù)制。
黃病毒屬（Flavivirus）是蟲媒傳播病毒，包含80余種病原。JEV引發(fā)嚴(yán)重的病毒性腦炎，全球每年有約68000例乙型腦炎臨床病例，病死率高達(dá)30%，幸存者中30%-50%有嚴(yán)重的永久性神經(jīng)性后遺癥。孕婦感染ZIKV后會(huì)引起胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育受限和先天畸形等。目前，缺乏FDA批準(zhǔn)特異性針對(duì)JEV和ZIKV的抗病毒藥物。
環(huán)形多肽RC-101含18個(gè)氨基酸，其中包含4個(gè)正電氨基酸，分子內(nèi)部由3個(gè)二硫鍵橋接。本實(shí)驗(yàn)中使用的RC-101由馬里蘭大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合成提供。
武漢病毒所研究人員發(fā)現(xiàn)RC-101在微摩爾水平能夠有效抑制JEV和ZIKV的感染。通過時(shí)間點(diǎn)給藥實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，RC-101在ZIKV病毒感染的進(jìn)入和復(fù)制階段均能抑制病毒。進(jìn)一步在體外酶活實(shí)驗(yàn)和感染細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)RC-101在微摩爾水平抑制NS2B-NS3pro絲氨酸蛋白酶的活性，從而抑制黃病毒前體聚合蛋白的加工和病毒的復(fù)制進(jìn)程（圖1）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，黃病毒包膜E蛋白的受體結(jié)構(gòu)域DⅢ保守的DE loop是RC-101的另一個(gè)作用靶點(diǎn)：JEV DE loop缺失突變株表現(xiàn)出對(duì)RC-101的抗性；DE loop缺失的E DⅢ蛋白與RC-101的親和力降低（圖2）。該研究為研發(fā)高效的、可用于臨床治療黃病毒感染的藥物奠定了良好基礎(chǔ)，并為深入了解病毒入侵及復(fù)制機(jī)制研究提供了理論依據(jù)。
武漢病毒所博士研究生賈瀟瑛為該論文第一作者，肖庚富課題組的王薇副研究員、美國(guó)馬里蘭大學(xué)Alfredo Garzino-Demo副教授為該論文共同通訊作者。該工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFA0507204）、國(guó)家自然科學(xué)基金（31670165）、中國(guó)科學(xué)院武漢國(guó)家生物安全實(shí)驗(yàn)室高端用戶培育項(xiàng)目（2019ACCP-MS03）、病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放研究基金項(xiàng)目（2018IOV001）資助。
文章鏈接：
https://jvi.asm.org/content/early/2021/05/07/JVI.00560-21.abstract?papetoc
圖1. RC-101抑制NS2B-NS3絲氨酸蛋白酶活性
圖2. RC-101通過靶向E蛋白的DE loop抑制黃病毒進(jìn)入