脯氨酸羥基化酶EGLN1是機(jī)體最主要的氧氣感受器。在有氧的條件下，EGLN1利用O₂等作為輔因子羥基化修飾低氧誘導(dǎo)因子HIF-α，從而導(dǎo)致HIF-α被VHL等形成的E3泛素連接酶復(fù)合體所識(shí)別，進(jìn)而被蛋白酶體快速降解；而在低氧條件下，由于氧氣的缺乏，使得脯氨酸羥基化酶EGLN1的活性受到抑制，HIF-α不能發(fā)生羥基化修飾導(dǎo)致其泛素化降解途徑被阻斷，從而導(dǎo)致HIF-α得以積累，進(jìn)入細(xì)胞核，與HIF-1β形成復(fù)合體，從而調(diào)控低氧下游基因的表達(dá)和機(jī)體的低氧脅迫響應(yīng)。 

　　EGLN1在HIF介導(dǎo)的低氧信號(hào)通路中發(fā)揮著至關(guān)重要的生物學(xué)功能，然而，目前對(duì)于EGLN1活性的調(diào)節(jié)及其分子機(jī)制仍不清楚。近期，中國科學(xué)院水生生物研究所肖武漢研究員團(tuán)隊(duì)鑒定到了EGLN1存在著賴氨酸甲基化修飾，而賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶SET7介導(dǎo)EGLN1上第297位賴氨酸殘基的甲基化修飾。  

　　該項(xiàng)研究表明，SET7直接結(jié)合并甲基化修飾EGLN1，抑制其羥基化酶的活性，但是并不影響EGLN1蛋白的穩(wěn)定性。EGLN1第297位賴氨酸殘基的甲基化修飾，抑制了EGLN1對(duì)低氧信號(hào)通路的調(diào)控，影響細(xì)胞的代謝和增殖，從而調(diào)控細(xì)胞的低氧適應(yīng)。 

　　此外，該團(tuán)隊(duì)早期的研究結(jié)果表明，甲基轉(zhuǎn)移酶SET7還可以直接甲基化修飾低氧誘導(dǎo)因子HIF-α，調(diào)控其與低氧下游基因啟動(dòng)子的結(jié)合能力，從而調(diào)控低氧脅迫下HIF-α的轉(zhuǎn)錄激活活性（Liu et al，Nucleic Acids Research，2015）。由此可見，在有氧和低氧兩種生理狀態(tài)下，甲基轉(zhuǎn)移酶SET7通過調(diào)控不同底物蛋白的甲基化修飾，實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體低氧應(yīng)答的精確調(diào)控。進(jìn)一步，該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)：SET7的敲除，可以增強(qiáng)魚的低氧耐受能力（查荒源等，水生生物學(xué)報(bào)，2021）。 

　　通過這些研究工作，不僅揭示了SET7介導(dǎo)的賴氨酸甲基化修飾對(duì)機(jī)體低氧應(yīng)答和低氧耐受的精確調(diào)控，還為耐低氧魚類新品種的培育提供了潛在的分子靶標(biāo)。 

　　近期該研究以EGLN1 prolyl hydroxylation of hypoxia-induced transcription factor HIF1α is repressed by SET7-catalyzed lysine methylation為題在線發(fā)表于Journal of Biological Chemistry（Tang et al, 2022）。肖武漢研究員和劉興副研究員為論文通訊作者，唐金花博士研究生為論文第一作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。 

　　論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.101961 

SET7介導(dǎo)的甲基化修飾調(diào)控低氧信號(hào)通路的作用模式 

質(zhì)譜鑒定EGLN1的賴氨酸甲基化修飾位點(diǎn)

EGLN1甲基化修飾位點(diǎn)的保守性

SET7的敲除增強(qiáng)魚的耐低氧能力