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POGZ是一個在小鼠早期胚胎發(fā)育時期廣泛表達的轉(zhuǎn)錄因子，尤其在胚胎大腦皮層表達強烈，提示其在大腦發(fā)育過程中的重要作用。與另外一個自閉癥高風險基因ADNP類似（Sun et al., Nature Communications)，POGZ突變亦會引發(fā)罕見的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病-懷特-薩頓綜合征（White-sutton syndrome）?；颊咄憩F(xiàn)出發(fā)育遲緩、不同程度的智力殘疾、特定的面部特征，大部分的病人都表現(xiàn)出典型的自閉癥特征。然而，POGZ突變引發(fā)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的病理仍然不清楚。
近日，中國科學院水生生物研究所孫玉華研究員團隊以小鼠胚胎干細胞（mouse embryonic stem cells, ESCs）為模型，揭示了POGZ通過染色質(zhì)重塑復合物esBAF參與調(diào)控ESCs的干性和神經(jīng)誘導的分子機制。
研究人員發(fā)現(xiàn)，ESCs中敲除POGZ后，ESCs的自我更新和增殖受到嚴重損害，伴隨干性相關(guān)基因表達顯著降低以及發(fā)育分化相關(guān)基因的表達顯著升高（圖1）。
圖1：POGZ缺失影響ESCs自我更新
重要的是，在ESC向神經(jīng)前體細胞誘導過程中，POGZ功能缺失顯著抑制神經(jīng)前體基因的表達，導致神經(jīng)誘導和發(fā)育異常（圖2）。
圖2：POGZ缺失導致神經(jīng)發(fā)育異常
全基因組結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)，POGZ顯著定位于基因的啟動子和增強子區(qū)域（圖3）。 進一步研究發(fā)現(xiàn)，POGZ可以與SWI-SNF (esBAF)染色質(zhì)重塑復合物的核心組分BRG1/BAF155互作（圖4），并且在基因的啟動子和增強子區(qū)域共定位。
圖3：POGZ主要定位于基因的啟動子和增強子區(qū)域
圖4：POGZ與esBAF核心組分互作
在干性條件下，POGZ通過與BRG1互作，通過調(diào)節(jié)增強子活性促進干性基因的表達，從而維持胚胎干細胞不分化；在神經(jīng)誘導過程中，POGZ招募esBAF復合物到神經(jīng)早期發(fā)育基因的增強子區(qū)域，促進基因的表達，確保神經(jīng)誘導和分化的正常進行（圖5）。
圖5：POGZ招募BRG1促進神經(jīng)誘導
該研究發(fā)現(xiàn)POGZ通過與esBAF復合物互作參與神經(jīng)誘導分化的機制，而BAF復合物活性異常已被廣泛證實與多種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷有關(guān)。研究成果為POGZ突變導致的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙性疾病提供了新的重要見解。
該項工作近日以“Autism-associated protein POGZ controls ESCs and ESC neural induction by association with esBAF”為題，在線發(fā)表在Molecular Autism期刊上。水生所孫玉華研究員為論文通訊作者，項目副研究員孫曉云和博士生程麟茜為論文共同第一作者。該研究得到國家重點研發(fā)項目的資助。
文章鏈接：https://molecularautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13229-022-00502-9