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水生所揭示自閉癥相關(guān)蛋白POGZ參與調(diào)控干細(xì)胞干性和神經(jīng)誘導(dǎo)的分子機(jī)制
POGZ是一個(gè)在小鼠早期胚胎發(fā)育時(shí)期廣泛表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，尤其在胚胎大腦皮層表達(dá)強(qiáng)烈，提示其在大腦發(fā)育過程中的重要作用。與另外一個(gè)自閉癥高風(fēng)險(xiǎn)基因ADNP類似（Sun et al., Nature Communications)，POGZ突變亦會引發(fā)罕見的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病-懷特-薩頓綜合征（White-sutton syndrome）?；颊咄憩F(xiàn)出發(fā)育遲緩、不同程度的智力殘疾、特定的面部特征，大部分的病人都表現(xiàn)出典型的自閉癥特征。然而，POGZ突變引發(fā)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的病理仍然不清楚。
近日，中國科學(xué)院水生生物研究所孫玉華研究員團(tuán)隊(duì)以小鼠胚胎干細(xì)胞（mouse embryonic stem cells, ESCs）為模型，揭示了POGZ通過染色質(zhì)重塑復(fù)合物esBAF參與調(diào)控ESCs的干性和神經(jīng)誘導(dǎo)的分子機(jī)制。
研究人員發(fā)現(xiàn)，ESCs中敲除POGZ后，ESCs的自我更新和增殖受到嚴(yán)重?fù)p害，伴隨干性相關(guān)基因表達(dá)顯著降低以及發(fā)育分化相關(guān)基因的表達(dá)顯著升高（圖1）。
圖1：POGZ缺失影響ESCs自我更新
重要的是，在ESC向神經(jīng)前體細(xì)胞誘導(dǎo)過程中，POGZ功能缺失顯著抑制神經(jīng)前體基因的表達(dá)，導(dǎo)致神經(jīng)誘導(dǎo)和發(fā)育異常（圖2）。
圖2：POGZ缺失導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育異常
全基因組結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)，POGZ顯著定位于基因的啟動子和增強(qiáng)子區(qū)域（圖3）。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，POGZ可以與SWI-SNF (esBAF)染色質(zhì)重塑復(fù)合物的核心組分BRG1/BAF155互作（圖4），并且在基因的啟動子和增強(qiáng)子區(qū)域共定位。
圖3：POGZ主要定位于基因的啟動子和增強(qiáng)子區(qū)域
圖4：POGZ與esBAF核心組分互作
在干性條件下，POGZ通過與BRG1互作，通過調(diào)節(jié)增強(qiáng)子活性促進(jìn)干性基因的表達(dá)，從而維持胚胎干細(xì)胞不分化；在神經(jīng)誘導(dǎo)過程中，POGZ招募esBAF復(fù)合物到神經(jīng)早期發(fā)育基因的增強(qiáng)子區(qū)域，促進(jìn)基因的表達(dá)，確保神經(jīng)誘導(dǎo)和分化的正常進(jìn)行（圖5）。
圖5：POGZ招募BRG1促進(jìn)神經(jīng)誘導(dǎo)
該研究發(fā)現(xiàn)POGZ通過與esBAF復(fù)合物互作參與神經(jīng)誘導(dǎo)分化的機(jī)制，而BAF復(fù)合物活性異常已被廣泛證實(shí)與多種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷有關(guān)。研究成果為POGZ突變導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙性疾病提供了新的重要見解。
該項(xiàng)工作近日以“Autism-associated protein POGZ controls ESCs and ESC neural induction by association with esBAF”為題，在線發(fā)表在Molecular Autism期刊上。水生所孫玉華研究員為論文通訊作者，項(xiàng)目副研究員孫曉云和博士生程麟茜為論文共同第一作者。該研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目的資助。
文章鏈接：https://molecularautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13229-022-00502-9