圖1 斑馬魚LGP2在病毒感染的不同時(shí)期維持機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)以促進(jìn)魚體存活 

　　快速識(shí)別病毒感染，啟動(dòng)機(jī)體的抗病毒免疫功能以清除病毒，在完成病毒清除后，及時(shí)終止免疫反應(yīng)避免對(duì)組織細(xì)胞的過度損傷，是機(jī)體在應(yīng)對(duì)病毒感染時(shí)成功存活的關(guān)鍵。在與病毒感染的長(zhǎng)期博弈中，脊椎動(dòng)物為了更勝一籌，演化出了復(fù)雜精細(xì)的免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控機(jī)制。 

　　2003年，具有識(shí)別病毒感染信號(hào)功能的胞漿RLR受體被成功鑒定，為深刻理解脊椎動(dòng)物如何快速啟動(dòng)抗病毒免疫反應(yīng)打開了一扇大門。RLR受體家族有3個(gè)成員，包括RIG-I、MDA5和LGP2。哺乳類的研究表明，RIG-I和MDA5分別識(shí)別不同病毒的感染信號(hào)，以激活機(jī)體的干擾素抗病毒免疫反應(yīng)清除病毒。但是，LGP2發(fā)揮何種功能，至今仍充滿謎團(tuán)和爭(zhēng)議。目前流行的觀點(diǎn)認(rèn)為：LGP2能協(xié)助MDA5識(shí)別病毒感染，從而促進(jìn)機(jī)體的抗病毒免疫反應(yīng)，但又抑制RIG-I介導(dǎo)的抗病毒免疫反應(yīng)。這個(gè)觀點(diǎn)有體外數(shù)據(jù)支持。但是，應(yīng)對(duì)病毒感染時(shí)，LGP2為何既要促進(jìn)又要抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)令人費(fèi)解。此外，接連3個(gè)實(shí)驗(yàn)室對(duì)小鼠LGP2基因的敲除研究也出現(xiàn)了截然相反的結(jié)果。 

　　魚類也有3個(gè)保守的RLR受體。魚類研究同樣出現(xiàn)了LGP2或發(fā)揮正調(diào)控、或發(fā)揮負(fù)調(diào)控的矛盾結(jié)果。針對(duì)這種認(rèn)知混淆的現(xiàn)狀，中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所張義兵研究團(tuán)隊(duì)在2018年提供體外證據(jù)：斑馬魚LGP2在病毒感染的早期能激活細(xì)胞的干擾素抗病毒免疫反應(yīng)，發(fā)揮正調(diào)控功能；在病毒感染的晚期，則抑制細(xì)胞的抗病毒免疫反應(yīng)，發(fā)揮負(fù)調(diào)控功能（J Immunol 2018; 200:688-703）。最近，團(tuán)隊(duì)又提供了體內(nèi)證據(jù)：通過比較野生型和敲除LGP2基因的斑馬魚在感染病毒后的免疫反應(yīng)，證明斑馬魚在缺失LGP2后死亡率顯著增加。機(jī)制是：缺失LGP2嚴(yán)重破壞了魚體在應(yīng)對(duì)病毒感染時(shí)的免疫穩(wěn)態(tài)。這種嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致在病毒感染的早期，魚體的干擾素抗病毒免疫反應(yīng)不能盡快啟動(dòng)到有效清除病毒感染的適度水平，而在病毒感染的晚期，又不能使魚體的抗病毒免疫反應(yīng)及時(shí)回歸到正常的本底水平；團(tuán)隊(duì)同時(shí)揭示了LGP2發(fā)生功能轉(zhuǎn)換的分子機(jī)制（圖1）。研究論文近期在IScience發(fā)表（IScience,2022, 25:104821）。 

　　團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)了LGP2的功能在斑馬魚和人中的保守性，提供了在病毒感染的不同時(shí)期，斑馬魚和人的LGP2行使相同的雙重調(diào)控功能、精確調(diào)控抗病毒免疫反應(yīng)的分子證據(jù)。poly(I:C)是人工合成的雙鏈RNA。通過用poly(I:C)模擬病毒感染細(xì)胞時(shí)產(chǎn)生的病毒核酸信號(hào)，采用滴定poly(I:C)轉(zhuǎn)染細(xì)胞時(shí)的劑量來模擬病毒感染細(xì)胞的不同時(shí)期。研究發(fā)現(xiàn)：在模擬病毒感染的早期，LGP2通過促進(jìn)MDA5快速啟動(dòng)細(xì)胞的干擾素抗病毒免疫反應(yīng)以清除病毒；在模擬病毒感染的晚期，LGP2則反過來抑制RIG-I以及MDA5觸發(fā)的信號(hào)通路，負(fù)調(diào)控細(xì)胞的抗病毒免疫反應(yīng)，以使機(jī)體免疫反應(yīng)恢復(fù)到正常的本底水平，最終維持機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)。研究結(jié)果近期于Frontiers in Immunology在線發(fā)表。團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果統(tǒng)一了對(duì)脊椎動(dòng)物LGP2的功能認(rèn)知，揭示了脊椎動(dòng)物LGP2調(diào)控機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制、以及免疫穩(wěn)態(tài)在機(jī)體抗病毒感染中的重要意義。 

　　兩篇在線論文的第一作者為博士研究生龔秀英，通訊作者為張義兵研究員，桂建芳院士在研究中給予具體指導(dǎo)。該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)科技專項(xiàng)和國(guó)家自然科學(xué)基金等課題的支持。 

　　論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104821  

　　https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.985792/full