氧氣通過多種機制影響動物機體的生理活動。氧氣供應(yīng)不足（低氧）會導致機體細胞功能紊亂，甚至凋亡。動物在演化歷程中，發(fā)展出感知和適應(yīng)氧變化的獨特分子機制，其中，由低氧誘導因子（HIF）介導的低氧信號轉(zhuǎn)導至關(guān)重要。在有氧的條件下，脯氨酸羥基化酶PHDs利用O₂等作為輔因子羥基化修飾低氧誘導因子HIF-α，從而導致HIF-α被pVHL等形成的E3泛素連接酶復(fù)合體所識別，進而被蛋白酶體快速降解；而在低氧條件下，由于氧氣的缺乏，使得脯氨酸羥基化酶PHDs的活性受到抑制，HIF-α不能發(fā)生羥基化修飾導致其泛素化降解途徑被阻斷，HIF-α得以積累，進入細胞核，與HIF-1β形成復(fù)合體，調(diào)控低氧下游基因的表達和機體的低氧脅迫響應(yīng)。鑒定和解析低氧信號通路的調(diào)控因子，將幫助我們了解機體低氧適應(yīng)和低氧耐受的機制。 

　　近期，中國科學院水生生物研究所肖武漢團隊揭示了甲基轉(zhuǎn)移酶SMYD3通過激活低氧信號通路，抑制機體低氧耐受能力的機制，而該抑制功能并不依賴SMYD3的甲基轉(zhuǎn)移酶活性。  

　　在該研究中，過表達和敲除實驗結(jié)果表明：SMYD3可以激活低氧信號通路，而該作用的發(fā)揮并不依賴HIF-α最經(jīng)典的調(diào)控模式——即PHDs介導的羥基化修飾和pVHL介導的泛素化修飾。免疫共沉淀和免疫熒光實驗的結(jié)果顯示：SMYD3可以直接結(jié)合并穩(wěn)定HIF-α，從而導致細胞核內(nèi)的HIF-α增多，增強HIF-α下游基因的表達，但該作用并不依賴SMYD3的甲基轉(zhuǎn)移酶活性。 

　　從體外（in vitro）和在體（in vivo）兩個方面，他們進一步揭示了SMYD3調(diào)控低氧信號通路的分子機制。在細胞水平，SMYD3通過激活低氧信號通路，誘導活性氧（ROS）積累，促進細胞凋亡。在個體水體， smyd3敲除的斑馬魚可以顯著增強低氧耐受能力。

　　該研究工作，不僅揭示了SMYD3在機體低氧耐受中的生物學功能和作用機制，而且為耐低氧魚類新品種的培育提供了潛在的分子靶標。 

　　近期該研究以Methyltransferase SMYD3 impairs hypoxia tolerance by augmenting hypoxia signaling independent of its enzymatic activity為題在線發(fā)表于Journal of Biological Chemistry。水生所肖武漢研究員和劉興副研究員為論文通訊作者，王子旋博士研究生為論文第一作者。該研究得到國家自然科學基金、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項、國家重點研發(fā)計劃等項目的資助。 

　　論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.102633 

低氧特異地抑制甲基轉(zhuǎn)移酶SMYD3的表達

smyd3的敲除增強斑馬魚的耐低氧能力

SMYD3調(diào)控低氧應(yīng)答的作用模式圖