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近日，中國科學(xué)院武漢病毒研究所與廣州實驗室、廣西醫(yī)科大學(xué)、北京化工大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)等單位合作，在《Cell》上發(fā)表題為“A bat MERS-like coronavirus circulates in pangolin and utilizes human DPP4 and host proteases for cell entry”的研究論文，報道了在穿山甲中發(fā)現(xiàn)的一株新型MERS簇冠狀病毒，并證實該病毒可利用人DPP4受體和宿主蛋白酶入侵細胞。
中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome, MERS）冠狀病毒是一種高致病性新發(fā)冠狀病毒，主要在沙特阿拉伯等中東國家暴發(fā)流行。近年來，各國研究人員在亞洲、非洲等多個地區(qū)的蝙蝠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了遺傳多樣的在進化上與MERS冠狀病毒相關(guān)、基因組結(jié)構(gòu)與其類似的冠狀病毒，包括扁顱蝠HKU4冠狀病毒、伏翼蝠HKU5冠狀病毒以及多種蝙蝠攜帶的MERS相關(guān)冠狀病毒等。這些病毒在分類學(xué)上和MERS冠狀病毒屬于同一個病毒亞屬，即Merbecovirus亞屬，通稱為MERS簇冠狀病毒。蝙蝠源MERS簇冠狀病毒因此也被認為是MERS冠狀病毒的原始進化祖先。
MjHKU4r-CoV-1與其它Merbecovirus的基因組相似度分析與全基因組系統(tǒng)發(fā)育分析
在本研究中，武漢病毒所石正麗團隊和合作伙伴在馬來穿山甲（Manis javanica）中發(fā)現(xiàn)了一株新型MERS簇冠狀病毒，并成功地進行了分離鑒定。全長基因組測序與系統(tǒng)發(fā)育分析結(jié)果顯示，該病毒和扁顱蝠HKU4冠狀病毒具有較近的親緣關(guān)系，全長基因組相似度為86.8%，與蝙蝠HKU4冠狀病毒屬于同一個病毒種，該病毒被命名為馬來穿山甲HKU4相關(guān)冠狀病毒-1（MjHKU4r-CoV-1）。
研究團隊對MjHKU4r-CoV-1的受體結(jié)合等生物學(xué)特性進行了解析。證實MjHKU4r-CoV-1與MERS冠狀病毒類似，可高效利用人DPP4受體入侵細胞，且與人DPP4受體的結(jié)合能力要強于蝙蝠HKU4冠狀病毒。研究團隊還證實MjHKU4r-CoV-1的S蛋白上具有一處蝙蝠HKU4冠狀病毒所不具備的弗林酶切位點，導(dǎo)致MjHKU4r-CoV-1可以被人源細胞的宿主蛋白酶切割，使其能更好地適應(yīng)人源細胞的入侵。該發(fā)現(xiàn)證明冠狀病毒感染性增強的弗林酶切位點完全可能由自然界進化而產(chǎn)生。此外，該研究測試了MjHKU4r-CoV-1對不同宿主來源的DPP4受體的親和力和利用效率，結(jié)果表明MjHKU4r-CoV-1可能具有較廣的宿主范圍。
MjHKU4r-CoV-1可感染人結(jié)腸/氣道類器官和人DPP4轉(zhuǎn)基因小鼠
此外，研究團隊使用人源類器官和動物感染模型，進一步評估了MjHKU4r-CoV-1的跨種感染與致病風(fēng)險。結(jié)果證明MjHKU4r-CoV-1能感染人呼吸道、腸道類器官并有效復(fù)制，能感染表達人DPP4受體的轉(zhuǎn)基因小鼠并造成其肺部病理損傷，揭示該病毒具有跨種感染人的潛在風(fēng)險。
該研究發(fā)現(xiàn)了蝙蝠冠狀病毒“外溢”到穿山甲的有力證據(jù)，并揭示穿山甲的冠狀病毒在發(fā)生了適應(yīng)性進化后，存在進一步跨種到人的風(fēng)險，強調(diào)了穿山甲對于蝙蝠冠狀病毒跨種傳播的重要性。研究結(jié)果表明穿山甲可能是蝙蝠冠狀病毒的中間宿主，在蝙蝠冠狀病毒由自然宿主到人的傳播鏈中起到關(guān)鍵的橋梁作用。這一科學(xué)發(fā)現(xiàn)凸顯了加強對潛在中間宿主動物進行病毒監(jiān)測和預(yù)警的必要性，也為我們認識野生動物源新發(fā)傳染病的發(fā)生發(fā)展與傳播規(guī)律提出了重要見解.
武漢病毒所石正麗研究員、武漢病毒所/廣州實驗室周鵬研究員、廣西醫(yī)科大學(xué)胡艷玲教授、北京化工大學(xué)童貽剛教授、復(fù)旦大學(xué)林鑫華教授為該論文的共同通訊作者。武漢病毒所博士后陳靜、楊興婁青年研究員（現(xiàn)為中科院昆明動物所研究員）、博士研究生司昊睿、復(fù)旦大學(xué)博士研究生宮千淳、廣西壯族自治區(qū)陸生野生動物救護研究與疫源疫病監(jiān)測中心闕騰程高級獸醫(yī)師、北京化工大學(xué)博士研究生李景為該文章的共同第一作者。該研究得到了中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（XDB29010101、XDB29010104）、國家自然科學(xué)基金（81822028、32192400）、國家重點研發(fā)計劃（2021YFC2300901）、廣州實驗室（SRPG22-001）、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進會（2019328）、廣西科技計劃項目（桂科AB20059002）、廣西醫(yī)科大學(xué)杰出青年基金及中國科學(xué)院高致病性病原生物學(xué)與生物安全重點實驗室開放研究基金（2020SPCAS001）的資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.019