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工作動(dòng)態(tài)
武漢病毒所羅敏華團(tuán)隊(duì)在人巨細(xì)胞病毒致神經(jīng)損傷機(jī)制方面取得新進(jìn)展
近日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《PLOS Pathogens》在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所羅敏華團(tuán)隊(duì)的最新研究成果，論文題為“Human cytomegalovirus pUL97 upregulates SOCS3 expression via transcription factor RFX7 in neural progenitor cells”（《人巨細(xì)胞病毒的pUL97通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子RFX7而上調(diào)神經(jīng)干細(xì)胞中SOCS3的分子機(jī)制》）。該工作揭示了人巨細(xì)胞病毒（Human Cytomegalovirus，HCMV）感染導(dǎo)致胎腦損傷的一種新機(jī)制。先天性HCMV感染是引起新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育損傷最常見(jiàn)的感染性病因。先天性HCMV感染中最主要的靶細(xì)胞是位于腦室區(qū)和腦室下區(qū)的神經(jīng)前體細(xì)胞（neural progenitor cell，NPC）。
NPCs在神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中首先產(chǎn)生神經(jīng)元，隨后在膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生過(guò)程中產(chǎn)生膠質(zhì)細(xì)胞；NPCs 的分化伴隨神經(jīng)元從室管膜下區(qū)向大腦皮層遷移形成 I~VI 層腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)。這個(gè)過(guò)程受到細(xì)胞內(nèi)外多種信號(hào)通路的協(xié)調(diào)控制，確保胎腦結(jié)構(gòu)及功能網(wǎng)絡(luò)的有序發(fā)育。其中，IL-6細(xì)胞因子家族可以通過(guò)激活JAK/STAT3通路調(diào)控NPCs的自我更新和分化，在決定NPC細(xì)胞命運(yùn)上有著至關(guān)重要的作用。羅敏華團(tuán)隊(duì)前期建立了最接近臨床的先天性HCMV感染的NPCs細(xì)胞模型?；谠撃Ｐ偷难芯堪l(fā)現(xiàn)HCMV感染NPCs過(guò)程中上調(diào)IL-6/JAK/STAT3信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控蛋白SOCS3的表達(dá)。通過(guò)病毒蛋白篩選發(fā)現(xiàn)pUL97是引起SOCS3表達(dá)上調(diào)的病毒因子。對(duì)pUL97相互作用宿主蛋白的蛋白質(zhì)組學(xué)分析鑒定了參與調(diào)控SOCS3表達(dá)的宿主轉(zhuǎn)錄因子regulatory factor X 7 ( RFX7 )。在NPCs中敲降UL97或RFX7表達(dá)均能阻斷HCMV感染誘導(dǎo)的SOCS3上調(diào)。通過(guò)啟動(dòng)子-熒光素酶活性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)pUL97的激酶活性和RFX7為SOCS3上調(diào)所必須，且在NPCs中表達(dá)UL97或感染HCMV，RFX7的磷酸化水平都會(huì)增加，表明pUL97誘導(dǎo)RFX7磷酸化以驅(qū)動(dòng)SOCS3轉(zhuǎn)錄激活。進(jìn)一步探索了SOCS3異常表達(dá)對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響。在NPCs中持續(xù)過(guò)表達(dá)SOCS3可影響干細(xì)胞多能性，并抑制NPCs增殖和遷移；在小鼠胎腦發(fā)育過(guò)程中，SOCS3的過(guò)表達(dá)則導(dǎo)致NPCs成熟及遷移缺陷，影響胎腦發(fā)育。該研究揭示了HCMV感染引起神經(jīng)發(fā)育異常的一種新調(diào)控機(jī)制：HCMV感染誘導(dǎo)的SOCS3可抑制正常水平的IL-6細(xì)胞因子家族介導(dǎo)的信號(hào)通路，導(dǎo)致NPCs增殖和遷移缺陷，從而影響胎腦發(fā)育，為進(jìn)一步探討先天性HCMV感染致胎腦畸形機(jī)制提供系新思路。武漢病毒所博士生王冼章，武漢病毒所-廣州市婦女兒童醫(yī)療中心聯(lián)合博士后溫樂(lè)為共同第一作者；武漢病毒所羅敏華研究員，姜旋博士，上海市公共衛(wèi)生臨床中心程漢副研究員為共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。
論文鏈接: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1011166
圖示：HCMV感染NPCs上調(diào)SOCS3分子機(jī)制模式圖