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2023年4月14日，中國科學(xué)院武漢病毒研究所/病毒學(xué)國家重點實驗室羅敏華團隊、復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心程漢團隊等在PLOS Pathogens在線發(fā)表題為 “SOX2 downregulation of PML increases HCMV gene expression and growth of glioma cells” 的研究論文。該研究揭示了人巨細胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）感染腦膠質(zhì)瘤細胞的關(guān)鍵分子機理，并在動物模型中發(fā)現(xiàn)HCMV促進膠質(zhì)瘤細胞生長，為臨床上SOX2/IE1的高表達與膠質(zhì)瘤患者預(yù)后不佳相關(guān)提供了科學(xué)解釋。
近年來，癌癥領(lǐng)域的多項突破性研究已使各種類型的癌癥患者受益匪淺，但腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后仍然很差，治療方案也相對有限。這種困境的原因之一是該疾病的病因不明。到目前為止，唯一確定的腦瘤環(huán)境風(fēng)險因素是電離輻射照射。自2002年以來，許多研究組報道了腦膠質(zhì)瘤中存在HCMV DNA和蛋白質(zhì)的證據(jù)。羅敏華團隊的前期研究也表明HCMV的DNA和即刻早期蛋白IE 1/2與膠質(zhì)瘤的預(yù)后高度相關(guān)（Protein & Cell 2020），多團隊報道了抗HCMV的干預(yù)能提高膠質(zhì)瘤患者的生存期。這些研究提示HCMV在膠質(zhì)瘤發(fā)病機制中的重要作用，但HCMV如何感染膠質(zhì)瘤細胞的分子機制一直沒有得到闡明。
在本研究中，相關(guān)研究團隊鑒定到膠質(zhì)瘤干細胞標(biāo)志物SOX2是HCMV感染膠質(zhì)瘤細胞的關(guān)鍵決定宿主分子。研究人員發(fā)現(xiàn)SOX2負調(diào)控宿主抗病毒防御反應(yīng)信號通路，并下調(diào)多個參與拮抗HCMV感染的干擾素刺激基因，從而促進HCMV在膠質(zhì)瘤細胞的基因表達。其中SOX2通過抑制PML核體（promyelocytic leukemia nuclear bodies，PML NBs）的主要組成部分PML和Sp100的表達來促進HCMV的感染。該研究團隊進一步建立了異種移植的人原代膠質(zhì)瘤小鼠模型驗證SOX2-PML軸對HCMV感染的調(diào)節(jié)作用。在植入的人原代膠質(zhì)瘤細胞中過表達SOX2會增強HCMV感染和腫瘤增殖能力；提高PML的表達則可削弱SOX2的促感染/促瘤效應(yīng)。重要的是，該團隊在膠質(zhì)瘤患者中檢查了這些分子的表達情況，發(fā)現(xiàn)SOX2的水平與IE1呈正相關(guān)，但與PML和Sp100的水平呈負相關(guān)，這些數(shù)據(jù)支持SOX2下調(diào)PML促進膠質(zhì)瘤中的HCMV感染這一假說。動物模型結(jié)果和臨床數(shù)據(jù)分析表明，膠質(zhì)瘤中的HCMV感染可能會促進腫瘤的生長并使結(jié)果惡化，具有重要臨床意義：SOX2/IE1的表達可用于預(yù)測膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后，而SOX2-PML軸可能是新療法開發(fā)的一個新目標(biāo)。
武漢病毒所-廣州市婦女兒童醫(yī)療中心聯(lián)合博士后溫樂和武漢病毒所博士生王冼章為共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心程漢副研究員、武漢病毒所羅敏華研究員、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心神經(jīng)外科李方成主任和武漢腦科醫(yī)院胡飛院長為本論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金的資助。
論文鏈接: https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1011316
圖示：SOX2介導(dǎo)HCMV感染并調(diào)控膠質(zhì)瘤細胞生長的分子機制