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武漢病毒所/病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室揭示人巨細(xì)胞病毒對(duì)外源性細(xì)胞凋亡與抗病毒天然免疫雙重抑制的分子機(jī)制
2023年10月4日，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所/病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周溪團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《科學(xué) 進(jìn)展》（Science Advances）發(fā)表了題為“Human cytomegalovirus UL36 inhibits IRF3-dependent immune signaling to counterbalance its immunoenhancement as apoptotic inhibitor”的研究論文。該研究揭示了人巨細(xì)胞病毒（HCMV）通過其編碼的UL36蛋白，對(duì)天然免疫與外源性細(xì)胞凋亡雙重抑制的新機(jī)制，對(duì)揭示HCMV與宿主免疫相互作用及致病機(jī)制具有重要意義。
病毒感染會(huì)激發(fā)宿主細(xì)胞抗病毒天然免疫反應(yīng)，而病毒也會(huì)編碼一些拮抗天然免疫的蛋白或因子，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。此外，病毒感染會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生內(nèi)源性和外源性凋亡，細(xì)胞凋亡也是一種重要的抗病毒機(jī)制。目前許多病毒發(fā)現(xiàn)編碼具有內(nèi)源性或外源性凋亡抑制功能的蛋白；然而，也有大量研究表明細(xì)胞凋亡會(huì)對(duì)天然免疫信號(hào)通路產(chǎn)生抑制作用。那么，病毒編碼的凋亡抑制蛋白是否會(huì)導(dǎo)致抗病毒天然免疫反應(yīng)的上調(diào)，從而在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生“不利于”病毒的微環(huán)境？病毒又該如何應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，在拮抗凋亡與逃逸免疫二者間達(dá)到平衡呢？
圍繞這一重要科學(xué)問題，該團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)：HCMV編碼的UL36蛋白所具有的外源性細(xì)胞凋亡抑制功能，會(huì)增強(qiáng)天然免疫反應(yīng)；更有趣的是，UL36能通過與宿主IRF3蛋白直接結(jié)合來拮抗天然免疫，該拮抗效果完全抵消了其抑制外源性凋亡所導(dǎo)致的免疫增強(qiáng)效應(yīng)，最終使HCMV實(shí)現(xiàn)了更加有效的復(fù)制。因此，HCMV通過其UL36蛋白實(shí)現(xiàn)了在拮抗外源性細(xì)胞凋亡與逃逸免疫二者間的平衡。
此外，該團(tuán)隊(duì)于2022年發(fā)表的一項(xiàng)研究（Ren et al. Nature Microbiology 7, 1041–1053, 2022）發(fā)現(xiàn)，HCMV編碼的UL37x1具有對(duì)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡和天然免疫的雙重抑制功能，并且UL37x1靶向TBK1抑制天然免疫的效果完全抵消了其抑制內(nèi)源性細(xì)胞凋亡所導(dǎo)致的免疫增強(qiáng)。這兩項(xiàng)研究以HCMV感染為模型，共同回答了病毒在內(nèi)源性細(xì)胞凋亡、外源性細(xì)胞凋亡及抗病毒天然免疫三者之間如何實(shí)現(xiàn)平衡的科學(xué)問題，為進(jìn)一步研究與完善病毒與宿主互作機(jī)制提供了新的方向與思路。
武漢病毒所任玉潔副研究員為該論文第一作者，周溪研究員為該論文通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)等的支持。
