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近日，國際學術期刊《PLOS Pathogens》在線發(fā)表了中國科學院武漢病毒研究所羅敏華團隊的最新研究成果，論文題為“Human cytomegalovirus pUL97 upregulates SOCS3 expression via transcription factor RFX7 in neural progenitor cells”（《人巨細胞病毒的pUL97通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子RFX7而上調(diào)神經(jīng)干細胞中SOCS3的分子機制》）。該工作揭示了人巨細胞病毒（Human Cytomegalovirus，HCMV）感染導致胎腦損傷的一種新機制。先天性HCMV感染是引起新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育損傷最常見的感染性病因。先天性HCMV感染中最主要的靶細胞是位于腦室區(qū)和腦室下區(qū)的神經(jīng)前體細胞（neural progenitor cell，NPC）。
NPCs在神經(jīng)發(fā)生過程中首先產(chǎn)生神經(jīng)元，隨后在膠質(zhì)細胞發(fā)生過程中產(chǎn)生膠質(zhì)細胞；NPCs 的分化伴隨神經(jīng)元從室管膜下區(qū)向大腦皮層遷移形成 I~VI 層腦皮質(zhì)結構。這個過程受到細胞內(nèi)外多種信號通路的協(xié)調(diào)控制，確保胎腦結構及功能網(wǎng)絡的有序發(fā)育。其中，IL-6細胞因子家族可以通過激活JAK/STAT3通路調(diào)控NPCs的自我更新和分化，在決定NPC細胞命運上有著至關重要的作用。羅敏華團隊前期建立了最接近臨床的先天性HCMV感染的NPCs細胞模型?；谠撃Ｐ偷难芯堪l(fā)現(xiàn)HCMV感染NPCs過程中上調(diào)IL-6/JAK/STAT3信號通路的負調(diào)控蛋白SOCS3的表達。通過病毒蛋白篩選發(fā)現(xiàn)pUL97是引起SOCS3表達上調(diào)的病毒因子。對pUL97相互作用宿主蛋白的蛋白質(zhì)組學分析鑒定了參與調(diào)控SOCS3表達的宿主轉(zhuǎn)錄因子regulatory factor X 7 ( RFX7 )。在NPCs中敲降UL97或RFX7表達均能阻斷HCMV感染誘導的SOCS3上調(diào)。通過啟動子-熒光素酶活性試驗，發(fā)現(xiàn)pUL97的激酶活性和RFX7為SOCS3上調(diào)所必須，且在NPCs中表達UL97或感染HCMV，RFX7的磷酸化水平都會增加，表明pUL97誘導RFX7磷酸化以驅(qū)動SOCS3轉(zhuǎn)錄激活。進一步探索了SOCS3異常表達對神經(jīng)發(fā)育的影響。在NPCs中持續(xù)過表達SOCS3可影響干細胞多能性，并抑制NPCs增殖和遷移；在小鼠胎腦發(fā)育過程中，SOCS3的過表達則導致NPCs成熟及遷移缺陷，影響胎腦發(fā)育。該研究揭示了HCMV感染引起神經(jīng)發(fā)育異常的一種新調(diào)控機制：HCMV感染誘導的SOCS3可抑制正常水平的IL-6細胞因子家族介導的信號通路，導致NPCs增殖和遷移缺陷，從而影響胎腦發(fā)育，為進一步探討先天性HCMV感染致胎腦畸形機制提供系新思路。武漢病毒所博士生王冼章，武漢病毒所-廣州市婦女兒童醫(yī)療中心聯(lián)合博士后溫樂為共同第一作者；武漢病毒所羅敏華研究員，姜旋博士，上海市公共衛(wèi)生臨床中心程漢副研究員為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金的資助。
論文鏈接: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1011166
圖示：HCMV感染NPCs上調(diào)SOCS3分子機制模式圖